Dmitry Lim: la mia ricerca per gli anziani

Stime relative all’invecchiamento demografico prevedono in Europa - nei prossimi 50 anni - una popolazione poco più numerosa, ma molto più anziana: nel 2060 il 30% degli europei avrà almeno 65 anni. Da alcuni anni Fondazione Cariplo sostiene nuovi studi di giovani ricercatori che consentano di prevenire o mitigare gli effetti deleteri della fragile condizione di anzianità. Fra questi Dmitry Lim dell’Università del Piemonte Orientale ha condotto nel 2014 una ricerca sostenuta con il contributo di Fondazione Cariplo dal titolo Role of astroglial calcineurin-mediated signaling in Alzheimer's disease.

Cosa l'ha spinta a occuparsi di Alzheimer?

La malattia di Alzheimer, assieme alle altre malattie legate all’invecchiamento, rappresenta la maggiore sfida della società moderna nell’ambito delle scienze e della medicina. La continua crescita dell’aspettativa di vita pone la necessità di mantenere alta la qualità della vita e dell’attività della popolazione in terza età. Ad oggi, questa sfida non è ancora vinta. La deregolazione dell’omeostasi dello ione calcio e dei processi calcio-dipendenti al livello cellulare nel sistema nervoso centrale rappresentano uno degli eventi precoci nell’eziopatogenesi della malattia di Alzheimer. Questo ci ha spinto a mettere a disposizione della comunità scientifica la nostra esperienza nel campo dei segnali del calcio e delle neuroscienze. Il nostro obiettivo è di verificare se le cellule non neuronali, ossia gli astrociti, che di solito si occupano del benessere del sistema nervoso centrale, siano i primi a risentire della presenza degli agenti scatenanti la malattia (amyloid-beta, o le mutazioni della forma familiare della malattia). I nostri risultati e la letteratura scientifica ci porta a ritenere che attraverso la deregolazione dei segnali del calcio e dell’attività della calcineurina, gli astrociti creino un ambiente non idoneo al corretto funzionamento delle cellule neuronali, portando, con gli anni, allo sviluppo dei sintomi della malattia.

Qual è stato il contributo di Fondazione Cariplo alle sue ricerche sull'Alzheimer?

Grazie al contributo ottenuto dal bando Ricerca biomedica condotta da Giovani Ricercatori lo studio ha permesso:

• di confermare l’ipotesi degli astrociti a livello delle colture cellulari; 
• di creare un modello cellulare innovativo di astrociti immortalizzati per studiare i meccanismi ed effettuare lo screening dei farmaci per migliorare le funzioni delle cellule astrogliali;
• di creare un modello murino della malattia di Alzheimer con la possibilità di eliminare la calcineurina specificamente dagli astrociti a diversi stadi di sviluppo della malattia per studiare in vivo quando e come gli astrociti, attraverso la calcineurina, vengano coinvolti nel processo di patogenesi.

Queste sperimentazioni, essendo molto costose, senza il contributo della Fondazione Cariplo, non sarebbero state realizzabili!

A che punto è lo studio...

Gli astrociti sono cellule “housekeeping” del cervello, così chiamate perché mantenendo un microambiente adeguato permettono ai neuroni di funzionare correttamente. Per questo lo studio ha ipotizzato che il malfunzionamento di queste cellule negli stadi precoci della malattia di Alzheimer possa creare le condizioni necessarie a indurre, prima un’alterazione funzionale dei neuroni, per poi portare allo sviluppo dei sintomi come la perdita di memoria, il deficit cognitivo e la demenza. In particolare riteniamo che l’attivazione aberrante della calcineurina, una fosfatasi calcio-dipendente, abbia un ruolo fondamentale nella generazione del processo appena descritto. I risultati ottenuti, grazie al finanziamento della Fondazione Cariplo, confermano l’ipotesi e indicano che nello stadio pre-sintomatico della malattia gli astrociti subiscono significativi cambiamenti al livello della trascrizione genica e della sintesi proteica. In particolare, gli astrociti Alzheimer sono in grado di rilasciare citochine tossiche, come TGFbeta2 e TGFbeta3, che danneggiano i neuroni. Inoltre, abbiamo creato un modello innovativo di astrociti immortalizzati da topi-modello dell’Alzheimer, che rappresentano un comodo modello per studiare i meccanismi molecolari delle alterazioni e per identificare nuovi agenti terapeutici in grado di correggere le alterazioni specifiche per gli astrociti. In fine, abbiamo anche creato i modelli murini per studiare in vivo il ruolo della calcineurina astrogliale nella malattia dell’Alzheimer nonché nella fisiologia normale del cervello. I primi risultati e il lavoro in corso confermano pienamente l’ipotesi iniziale e dimostrano che la calcineurina all’interno degli astrociti svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento nelle funzioni normali dei sistema nervoso centrale, come eccitabilità neuronale e formazione della memoria. Questi primi risultati suggeriscono che le alterazioni nel normale funzionamento della calcineurina e degli astrociti, indotti dagli agenti scatenanti la malattia (amyloid-beta o mutazioni della forma familiare della malattia) possono rappresentare i primi eventi nell’eziopatogenesi della malattia di Alzheimer.